Molekylære mekanismer bag muskeltab

[Jakob]

Mandag d. 8. november, 2010 kl. 12.30 forsvarer jeg (Jakob G. Jespersen) min ph.d.-afhandling med titlen " Molecular mechanisms of skeletal muscle atrophy: Cell, mouse and human studies of anabolic and catabolic signaling in inactivity, disuse, starvation and critical illness".

Forsvaret foregår i Dam Auditoriet på Panum Instituttet, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, Blegdamsvej 3, 2200 Kbh N.

Forsvaret er offentligt tilgængeligt og alle er velkomne. Forsvaret forventes at vare ca. 2 timer.

Bedømmerne er:

Professor Per-Olof Hasselgren, MD, PhD, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Lektor Olav Rooyackers, PhD, Karolinska Institutet, Karolinska Universitets Hospital, Huddinge, Sverige

Professor Bente Klarlund Pedersen, MD, DMSc, Sundhedsvidenskabeligt Fakultet, Københavns Universitet, Danmark (Forkvinde for bedømmelsesudvalget).

Nedenfor har jeg indsat et dansk resumé af min ph.d.-afhandling.

DANSK RESUMÉ

Baggrund: Tab af muskelmasse (muskelatrofi) observeres som et fælles følge af fysisk inaktivitet, fraværende brug af musklerne ved immobilisering og mange sygdomme. I sammenligning med den relativt omfangsrige viden om muskelatrofi i typisk muse- og rottemodeller er vores viden om hvilke faktorer, der formidler muskelatrofi i mennesker relativt begrænset. Størrelsen af muskelmassen er bestemt af balancen mellem proteinsyntese og proteinnedbrydning. De intracellulære signaleringsveje, der formidler denne balance inkluderer myostatin, Akt-mTOR, Akt-GSK3β og Akt-FoxO vejene, og det er uvist, hvordan disse signaleringsveje reguleres i skeletmuskulaturen hos raske, inaktive forsøgspersoner og kritisk syge patienter. Ydermere mindsker PGC-1α muskelatrofi hos mus via en hæmning af FoxO3, men hvorvidt PGC-1α og dens mindre udforskede homolog PGC-1β mindsker atrofi via påvirkning af proteinsyntese og/eller proteinnedbrydning vides ikke.

Forsøg og metoder: I udforskningen af nævnte signaleringsvejes mulige bidrag til muskelatrofi hos mennesker, undersøgte vi vha. teknikkerne Western blot og reverse transcriptase polymerase chain reaction aktiviteten (fosforyleringen) og udtrykket af nøglefaktorer i omtalte opbyggende og nedbrydende signaleringsveje i lårmuskulaturen på raske forsøgspersoner, som trænede styrketræning og derefter ophørte med træningen (såkaldt detræning) såvel som i kritisk syge patienter indlagt på intensiv afdeling. Ved brug af cellekulturer og en musedenerveringsmodel for muskelatrofi, der medførte tab af mitokondrielle proteiner, undersøgte vi om overekspression af PGC-1β eller om en farmakologisk øgning af PGC-1α kunne forebygge muskelatrofi. Vha. Western blot og enzymanalyser undersøgte vi endvidere den potentielt selektive nedbrydning af proteiner i muskelatrofi.

Resultater og konklusioner: Nærværende ph.d.-afhandling bidrager med ny og original viden om den molekylære signalering og de molekylære mekanismer i muskelatrofi og hæmningen af atrofi. I løbet af detræning viser vi, at en øget mængde af en potentiel myostatin monomer er associeret med hurtigt foregående type II fiberatrofi, som kombineret med et øget mængde myostatin mRNA understøtter myostatins rolle i den negative regulering af muskelmassens størrelse hos voksne mennesker. Modsat er myostatin og andre TGF-β familiemedlemmers mRNA ekspression nedreguleret ved kritisk sygdom, som sammenholdt med øget Akt-mTOR-p70S6K signalering og reduceret Foxo3 og atrogen ekspression indikerer, at muskelatrofien er begrænset, hvilket kan skyldes at intensiv patienter behandles med insulin. Angående en begrænsning af muskelatrofi viser vores forsøg med muskelcellekulturer og mus, at overudtryk af PGC-1α eller PGC-1β hæmmer muskelproteinnedbrydning og muskelatrofi via en hæmning af Foxo3s aktivering af atrogin1 of MuRF1, hvorimod den farmakologiske øgning af PGC-1α med AICAR var uden effekt på muskelatrofien. Vi fandt endvidere en selektiv nedbrydning af mitokondrielle proteiner ved lokal denerveringsatrofi, hvilket afspejler en muskelremodellering foruden tabet af muskelmasse. Dette står i modsætning til systemisk muskelatrofi som følge af faste, hvilket viser, at muskelatrofi på forskellige baggrunde deler visse ligheder, men også udviser forskelligheder, som kan analyseres og adskilles.

PhD defense Jakob G. Jespersen.pdf

[ThomasNA]

Syret.

[JKLind]

Hej Jakob.

Har du gået udgivet noget på dit studie?

Virkeligt spændende...

[-Elvirus-]

Jeg kigger forbi og ser frem til at blive klogere

[Jakob]

Hej Jakob.

Har du gået udgivet noget på dit studie?

Virkeligt spændende...

Ja, vi har udgivet to artikler indtil videre:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19903317

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20404331

[JKLind]

Ja, vi har udgivet to artikler indtil videre:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19903317

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20404331

Tak!

[Morten Z]

Tillykke Jakob - det var et fint forsvar.

En svar bed sig især fast - der hvor du blev spurgt om hvorfor du havde lavet et studie på dødssyge mennesker: "I got tired of healthy people"

Det er fanme episk

[Jakob]

Tillykke Jakob - det var et fint forsvar.

En svar bed sig især fast - der hvor du blev spurgt om hvorfor du havde lavet et studie på dødssyge mennesker: "I got tired of healthy people"

Det er fanme episk

Mange tak, Morten. Det er godt at være færdig.

Og jeg er glad for, at du også morede dig lidt ;-)